癌症作为当今全球性的重大健康挑战，已然成为众多国家主要的致死病因之一。传统癌症治疗手段涵盖手术切除、化疗以及放射治疗，虽然这些方法能在一定程度上控制进展，但常伴随严重副作用，如免疫系统损伤、组织器官功能受损和生活质量显著下降。得益于肿瘤分子生物学和肿瘤免疫学的重大突破，免疫治疗已发展成为继手术、放化疗之后的第四大癌症治疗模式。

作为免疫治疗的新兴技术，mRNA疫苗凭借编码特定肿瘤抗原的信使RNA，激活患者体内T细胞，引发精准的肿瘤免疫应答。相较于传统治疗方法，mRNA疫苗具有特异性高、可个体化定制、生产周期短及安全性良好等显著优势。然而，mRNA疫苗在实际应用中仍面临诸多挑战：1）mRNA分子易降解，体内半衰期短；2）递送系统效率有限，难以精准靶向肿瘤微环境；3）可能诱发系统性炎症反应；4）肿瘤免疫微环境限制疫苗效果。

近日，北京化工大学刘惠玉教授课题组在《科学通报》发表了题为“mRNA疫苗递送策略在治疗中的应用”的综述，系统梳理了mRNA疫苗的分子作用机制、最新的递送进展与挑战，并探讨了多种新型材料和策略在提高递送效率、增强免疫应答方面的应用潜力，为推进mRNA癌症疫苗的临床转化提供了重要理论参考。

PART.01

mRNA疫苗的作用机制与优势

mRNA 是一种单链RNA分子，于1961年首次被发现，其作为遗传信息传递者和蛋白质合成模板的功能已被广泛认知。1990年，Wolff等人首次将外源mRNA注射到小鼠骨骼肌细胞中，诱导出目标蛋白表达，这为mRNA疫苗研发奠定了基础。如图1所示，mRNA疫苗的作用机制如下：它通过内吞作用被抗原提呈细胞（APCs）摄取，随后利用宿主细胞机制合成抗原蛋白，激活免疫系统。抗原蛋白通过两条途径激活免疫反应：一是细胞内降解为抗原肽与MHC I结合，激活CD8+ T细胞；二是在细胞外被APCs摄取，经MHC I或II交叉提呈，激活CD4+ T细胞，促进B细胞活化，引发体液免疫应答。这些反应可促进免疫细胞浸润肿瘤微环境，建立免疫记忆，提供抗肿瘤保护。与DNA疫苗或基于病毒的疫苗不同，mRNA疫苗仅在细胞质中发挥作用，无需整合至宿主基因组，避免了潜在的基因插入突变风险。此外，mRNA疫苗具有半衰期短、生物安全性高、相容性好等优势，能够有效避免持续抗原暴露所导致的T细胞耗竭问题。

图1 基于mRNA的疫苗作用机制

PART.02

当前递送策略面临的挑战

尽管mRNA疫苗在理论层面具备显著优势，然而其临床应用依旧面临诸多难题。首先，mRNA分子本身的不稳定性使其在体内易被核酸酶降解，导致递送效率低下。其次，mRNA的纯化流程、本身固有的免疫原性以及易被甲基化等因素，均对其翻译效率产生了影响。此外，mRNA分子易于形成复杂的二级或三级结构，这进一步限制了其跨膜运输和体内递送效率。

PART.03

纳米技术助力mRNA疫苗递送

mRNA癌症疫苗递送体系正从传统病毒载体向多样化纳米载体演变。早期的传统病毒载体存在免疫原性强、载量有限等问题。随着纳米技术发展，mRNA疫苗递送策略得到了显著拓展。经过合理设计的纳米载体能增强mRNA稳定性，抵御核酸酶降解，还可提高细胞摄取效率。目前，主要的递送体系包括生物源性纳米载体（如树突状细胞、外泌体、肽类和蛋白质等）和非生物源性纳米载体（如脂质纳米颗粒、无机纳米颗粒和聚合物纳米颗粒等）。如表1所示，生物源性载体具有较好的生物相容性，非生物源性载体制备简单、设计灵活。然而，两类单一载体均存在各自的局限性，例如生物源性载体制备过程复杂，非生物源性载体可能具有生物毒性。因此，杂化纳米载体的发展为克服单一载体的局限性提供了新思路。通过整合不同载体优势，杂化纳米载体显著提升了mRNA疫苗的递送效率，在多个实际应用场景中已展现出良好的效果，有望推动mRNA疫苗的临床应用。不过，其组分比例、结构优化以及制备工艺的可控与可重复性仍有待深入研究。

表1不同类型mRNA癌症疫苗的递送体系及其特征

PART.04

mRNA癌症疫苗的给药途径与控释

在mRNA癌症疫苗的研发过程中，给药途径和控释策略对于治疗效果起着至关重要的作用。给药途径方面，不同方式影响疫苗在体内的分布、表达及疗效。常见的给药方式包括直接给药（如淋巴结内、肌肉、肿瘤内、静脉、皮下、皮内注射）和无创给药（如鼻内给药）（图2）。皮内和皮下注射利于局部免疫，剂量低，但通常需要进行多点或多次注射；肌肉注射适合大剂量递送，但对纳米颗粒的质量和性能要求较高；鼻内给药属于新兴无创接种；淋巴结内注射可使疫苗被淋巴APC直接摄取，但操作繁琐、剂量小；静脉注射可靶向肝脏，促进全身抗体释放，但易受血液中各种因素的干扰。控释策略方面，传统给药易致血药浓度波动和毒副作用。为提高mRNA生物利用度与安全性，避免不良反应，开发刺激响应性控释策略十分重要。一方面，可利用肿瘤微环境特点设计TME响应性纳米递送体系，另一方面，也可采用外场响应性纳米颗粒，使其在特定外场刺激下表现出靶向聚集、加速释药等行为。

图2 mRNA疫苗的不同接种方式

PART.05

结语

综上所述，通过优化纳米载体设计、探索新型递送方式以及开发刺激响应型控释系统，mRNA癌症疫苗的应用前景有望得到显著拓展。若结合其他治疗手段，如免疫检查点抑制剂和化疗，有望在晚期癌症治疗中发挥更大的效用，为患者带来更多希望。尽管目前mRNA癌症疫苗在临床应用中仍面临诸多挑战，但随着纳米技术的不断进步和递送策略的持续优化，mRNA疫苗有望在未来成为癌症治疗的有力武器。本文的综述为mRNA疫苗的进一步研究和临床转化提供了系统的参考依据，将有力推动该领域的发展。

刘惠玉

教授，北京化工大学博士生导师，国家杰出青年基金、国家优秀青年基金和牛顿高级学者基金获得者。其研究领域为生物医用材料，在Nat. Biotechnol.、Angew. Chem. Int. Ed.、J. Am. Chem. Soc.、Adv. Mater.等国际期刊发表论文130余篇，总引用13200余次，H指数53。

张华桂†, 张皓渊†, 徐柏龙, 刘惠玉*. mRNA疫苗递送策略在癌症治疗中的应用. 科学通报, 2025, 70(1): 27–43. DOI: 10.1360/TB-2024-0670

https://doi.org/10.1360/TB-2024-0670

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